近年来在银屑病患者外周血及皮损中发现Thl7细胞和Th22细胞明显增多，它们是新型的CD4+T淋巴细胞，参与了银屑病的发病过程。Thl7细胞和Th22细胞均能产生白介素(IL)-22，该细胞因子在银屑病中呈高水平表达，其外周血表达水平与疾病的严重程度密切相关，在疾病发展的晚期阶段发挥关键性作用。

　　研究发现，IL-22不仅可以通过与其组织特异性表达的受体IL-22R结合气激活JAK/信号转导和转录激活因子(STAT)信号通路来抑制与角质形成细胞(KC)正常分化相关基因的表达发挥效应，还发现IL-22可诱导KC表达角蛋白17和CC亚族趋化因子配体20(CCL20)发挥一定的免疫调节作用，故针对IL-22通路相关的更具特异性的靶向治疗有望成为银屑病治疗的有效途径。

　　1 IL-22及受体

　　IL-22属于IL-10细胞因子家族成员，2000年由Dumoutier等在用IL-9刺激BW5147小鼠T淋巴细胞研究中 发现，其是一种富含半胱氨酸的a螺旋蛋白，人类IL-22编码基因位于染色体12ql5i6;0IL-22受体(IL-22R)属于经典II型细胞因子受体家族，是由IL-22R1和IL-10R2组成的异二聚体，编码基因分别位于染色体lq36.ll和21q22.ll，形成约为574和325个氨基酸的跨膜蛋白。

　　研究表明，IL-10R2广泛表达于T细胞、B细胞和NK细胞等免疫系统，而IL-22R1仅表达于组织细胞而非免疫系统，特别是肠、肺、肾组织和皮肤等上皮细胞。

　　IL-22仅对表达IL-22R1各类上皮细胞显示出优势效应，对免疫系统几乎不产生作用，IL-22对IL-22R1具有更高的亲和力，能够与IL-22RlFc段结合介导下游信号的转导。

　　IL-22R1胞内段所含有的Tyr-X-X-Gln特殊结构与STAT招募结合区具有优势结合力，推测该结构可能是IL-22与其受体结合后激活优势信号通路类型的关键作用点。

　　IL-22还存在一种可溶性受体IL-22结合蛋白(IL-22BP)，其是IL-22的天然抑制因子，广泛存在于人类多种器官组织中，IL-22BP与IL-22结合后抑制IL-22发挥相应生物学效应。

　　2 IL-22的来源

　　首先发现可产生IL-22的细胞主要是活化的Thl细胞，Th2细胞和调节性T细胞仅呈低表达状态。随着对Th细胞亚型的深人研究，发现CD4+Thl7、Th22细胞均为IL-22的主要来源细胞，研究表明，这3种Th细胞中以Th22细胞分泌效应更为突出，约为总量的37%~63%，而Thl7细胞为10%~18%，Thl约为35%。

　　近期研究表明，IL-22还可由活化的7ST细胞、CD8+T细胞以及NKT细胞、NKP46+细胞产生。银屑病患者外周血中Thl、Thl7和Th22细胞数量明显高于健康人，流式细胞仪分析发现，Thl7细胞数升高为明显，在皮损处Thl7细胞与其分泌的细胞因子均明显升高，体现了Thl7细胞在银屑病中的关键作用。

　　IL-22尽管不是Thl7细胞特征性的细胞因子，但已有研究表明，皮损中IL-22主要是由浸润的Thl7细胞产生，在IL-23诱导下Thl7细胞分泌更为明显。

　　3 IL-22相关信号通路

　　IL-22的生物学效应主要通过激活JAK/STAT通路来实现。研究表明，IL-22诱导的细胞内信号存在着活化的STAT，尤以STAT3为活跃STAT3可在众多细胞因子(IL-6、IL-22、IL-20)和表皮生长因子等作用下通过TF705残基的磷酸化而被激活，进而转移至核内启动靶基因的转录，其中IL-22与受体结合后激活酪氨酸激酶JAK1和TYK2，促使STAT发生磷酸化而转移至核内。

　　早期在小鼠肝癌细胞系中还发现了IL-22激活的另外3条MAP激酶通路:P38激酶、c-JunN氨基末端激酶以及细胞外信号调节激酶1/2。

　　研究表明，STAT3在Thl7细胞分化过程中具有重要作用，体内外研究均表明，无论是降低特异性CD4+T细胞中STAT3的表达，还是在STAT3特异性负性调节因子信号转导负调控蛋白3作用下均可影响Thl7细胞生成数量。

　　随着STAT3活化和IL-23JL-6的共同作用，促进Thl7细胞进一步分化成熟分泌IL-22。IL-22作用于KC后使细胞中STAT3表达明显升高，发挥对KC分化相关基因表达的抑制效应，通过siRNA技术将KC中STAT3的表达量降低后观察到分化相关基因桥粒糖蛋白1、钙调蛋白5和角蛋白10表达上调。

　　另一种IL-10家族成员IL-20也能强烈诱导STAT3的活化，明显活化的STAT3还能增强KC对IL-22或IL-20刺激的反应性，这一增强效应的具体机制尚不清楚。

　　IL-20主要由IL-22诱导KC分泌产生，两种异二聚体受体分别为IL-20R1/IL-20R2和IL-22R1/IL-20R2，而IL-20诱导银屑病皮损形成过程中对KC产生的作用主要是与IL-22R1/IL-20R2结合实现的，其中IL-22R1的作用更为明显。

　　特异性敲除IL-22R1编码基因的小鼠皮肤模型中经IL-22或IL-20刺激后并不出现银屑病样皮损，说明发挥生物学效应的特异性受体为IL-22R1。

　　4 IL-22与银屑病

　　以往研究认为，前炎症性细胞因子的异常活化和表达主要聚集在炎症组织部位而非外周循环中，但多数研究结果证实，银屑病患者外周血中IL-22水平呈异常升高趋势，与疾病和皮损严重程度密切相关。银屑病患者皮损中IL-22的表达水平明显高于健康人，皮损区IL-22mRNA水平较非皮损区明显升高。

　　IL-22主要参与了皮损形成的晚期阶段，通过直接作用于KC发挥促增殖及抑制晚期分化作用，是免疫系统和KC相互作用的桥梁分子。

　　研究发现，在各类皮肤细胞中，KC是IL-22的靶细胞。虽然银屑病皮损处存在着大量与疾病密切相关的各类细胞因子，如IL-22、IL-17、IFN-i和TNF-a，但IL-22对皮损的形成发挥了调节作用。

　　IL-22能够调节KC中3类基因的表达:抗菌性蛋白质、分化相关性蛋白及迁移调节性蛋白。IL-22通过诱导抗菌肽S100A7/A8/A9及(3防御素2/3的表达，增强皮肤抵抗外源性病原体的侵袭，维持皮肤微环境稳态，发挥天然免疫保护作用。

　　IL-22强烈抑制分化相关基因，促进增殖相关蛋白基因角蛋白16、角蛋白17的表达，它们的异常表达在一定程度上体现了疾病状态下KC的生物学特性。IL-22促进细胞迁移相关分子基质金属蛋白酶1、胶原酶和桥粒蛋白的表达，增加细胞的流动性和迁移。

　　IL-22还具备一定的趋化效应，研究表明，其与IL-17协同作用可促进KC表达IL-8和CCL20，这种促进作用与IL-22R的表达相关。

　　IL-8是一种强烈的粒细胞趋化因子，诱导炎症细胞浸润CCL20属于CC趋化因子家族成员，能促使表达有其特异性配体的CCR6+未成熟树突细胞和T细胞从外周血迁移到表皮炎症组织部位，在银屑病皮损中明显上调。

　　CCR6是Thl7细胞具代表性的表面标志物，IL-22通过诱导KC表达CCL20，进一步促进皮损处Thl7细胞浸润，在由IL-23、IL-6和转化生长因子-P构成的局部微环境中，Thl7细胞继续分化并产生IL-17JL-22等致病性细胞因子，形成这种正反馈环路可能在疾病的发展持续中发挥重要作用。

　　IL-22可诱导另一种免疫调节因子角蛋白17的表达，间接发挥免疫调节作用。角蛋白17属于I型角蛋白，在银屑病皮损区表达明显升高，且表达水平与银屑病患者的疾病严重程度呈正相关，其在正常表皮和非皮损处均未见表达，因此，被视为银屑病的一种特异性标志物，曾被称为银屑病相关性细胞角蛋白。

　　近年来对角蛋白17的关注主要是由于点滴状银屑病与咽部链球菌感染存在明显相关性。角蛋白17与链球菌致病性的M蛋白存在相同的氨基酸序列，目前，研究清楚的是ALEEAN氨基酸序列，当机体受到感染后，具有抗原性的M蛋白通过抗原提呈细胞处理激活自身免疫性T细胞，与其他细胞相互作用，分泌相关炎性细胞因子，介导特异性免疫应答的发生。

　　角蛋白17所具有的同源性氨基酸序列被认为是一种可以活化自身免疫性T细胞应答的特异性自身抗原。

　　研究表明，Thl型细胞因子IFN-7、Thl7型细胞因子IL-17A、IL-22均能够通过不同的信号通路诱导KC表达角蛋白17，但角蛋白17作为一种自身抗原是如何发挥自身免疫性应答的具体机制尚不清楚。

　　5 结语

　　IL-22与受体特异性结合，激活靶细胞内STAT3信号通路，对KC直接发挥促增殖抑分化的作用，诱导KC分泌IL-20增强其自身的致病效应，通过诱导KC表达CCL20发挥间接趋化效应，还能上调免疫性调节因子角蛋白17的表达，激活自身免疫性T细胞，诱导Th细胞免疫应答类型转化，从而发挥潜在性免疫调节作用。

　　IL-22在银屑病发病机制中所发挥的作用不再局限于疾病晚期阶段的异常增殖分化阶段，很有可能通过免疫调节作用参与疾病早期阶段和持续过程。

　　由于IL-22R1表达的组织特异性及IL-22与之结合后几乎不对免疫系统产生影响，推测封闭IL-22R1疗法可能不存在免疫抑制作用，更具应用前景。

　　参考资料：

　　白介素22在银屑病发病中的研究进展《国际皮肤性病学杂志》第40卷第4期【饮用时间：2015-12-29】

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